美國FDA核准“曲克”利弗爾周邊血管支架( Zilver PTX drug-eluting peripheral stent)上市

由於飲食資源過盛、生活競爭壓力高、罹患糖尿病人口比例提高等因素,近年來,因周邊動脈阻塞(PAD/PAOD, Peripheral Artery Occlusion Disease)而影響生活品質的案例日漸增加。

一般而言,周邊動脈阻塞好發於男性,且從40歲開始,周邊動脈阻塞的風險隨著年齡增加而提高。根據美國 HHS 在麻州的 Framingham Heart 研究報告指出,男性的周邊動脈阻塞疾病發生率,30-44歲時平均每年為0.6‰,而65-74歲時則提高為平均每年6.1‰。而女性的發生率雖然較低,但同樣有隨著年齡增加而風險提高的情形。

周邊動脈阻塞好發於下肢,由於動脈狹窄及供血不足,常見因缺血而引起的疼痛主訴,其中以小腿最為常見。症狀包括:缺血部位發冷、麻木、長期疼痛、閒歇性跛行(intermittent claudication)、靜止時疼痛等,嚴重時可能產生皮膚潰瘍與壞疽。

傳統的治療方式,包括藥物、復健、血管整形術或繞道手術等,若壞死部位已侵犯大範圍的深部組織等嚴重情形,截肢亦為常聽到的手段。由於單靠藥物治療效果有限,而截肢和血管整形手術都會對身體造成重大創傷,加上繞道血管堵塞率高;因此,介入性治療(intervention)因有創口小、術後併發症少、提高生活品質等優勢,逐漸成為首選的治療方式。

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通常來說,患者生活中,引起 PAOD 的危險因子往往難以短時間改善,因此,縱使採用無塗藥的普通金屬支架植入阻塞部位後,也有再發生狹窄的問題。根據研究指出,單純使用氣球擴張術(PTA),一年的再狹窄率高達60%以上;而使用最新一代的鎳鈦合金支架(nitinol stent),一年內的再狹窄率也將近有30%(陳怡芝,中華民國心臟學會會訊,2012年3月)。

因此,如何克服狹窄的問題,成為此血管支架的主要研究目標。

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2012年11月15日,美國FDA核准曲克公司之利弗爾周邊血管支架(Zilver PTX drug-eluting peripheral Stent)上市,用於治療淺股動脈(SFA)的周邊動脈阻塞疾病。

核准依據為兩項臨床試驗結果。

其中一項臨床試驗比較 Zilver PTX(定向施放紫杉醇)、氣球擴張術(PTA)、與無塗藥金屬支架的安全及有效性。研究共囊括 479 名患者,這些患者在其單側或雙側之淺股動脈(SFA)部位,皆有小於140mm的狹窄病灶。患者在隨機的狀況下接受 Zilver PTX(n=236)或氣球擴張術治療(n=238),若氣球擴張術失敗,患者再以隨機的狀況下接受 Zilver PTX(n=61)或無塗藥金屬支架(n=59)治療。

經過12個月以後,採取 Zilver PT 的第一次血管暢通率(primary patency rate)為 83%,採取氣球擴張術 + 無塗藥金屬支架為 67%。而在氣球擴張術失敗後使用 Zilver PTX的第一次血管暢通率為 90%,無塗藥金屬支架為 73%;第二年則分別為 81% 與 63%。

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在另一項臨床試驗中,囊括 787 名患者,這些患者皆接受最多 4 支 Zilver PTX 的治療。經過 12 個月以後,研究人員觀察到 1.54% 的支架有破損情形,但尚未引起相關的臨床結果。而支架栓塞的比例在平均第一年為 2.8%,第二年為 3.5%。

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曲克公司透過上述二研究結果說明了,採取 Zilver PTX 的安全性至少與氣球擴張術相當,但有顯著較佳的療效。

關於此塗藥支架的禁忌症有:(1)懷孕中、哺乳中或計畫5年內生育的女性不得使用;(2)狹窄病灶部位無法製造出允許引導導管(introducer catheter)通過的寬度時,不得使用;(3)患者有出血性疾病者不得使用等。

作為核准條件之一,美國FDA也要求曲克公司應針對Zilver PTX的安全性及有效性,執行一維期5年、至少包含900名患者的上市後試驗。

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在我國,Zilver PTX 於 2010年7月15日就已核准上市。奇特的是,上述提及,關於廠商向FDA 提出關於此項產品的有效性的研究論文,2011 年才投稿與刊登在學術期刊,更遑論其2012 年尚有新的追蹤結果。

或許,因為這樣的產品在國內僅屬於醫療器材,縱使已屬於第三級的最高風險醫療器材,仍然帶有「醫療器材不像藥品會被吃下肚」的寬鬆審查標準。

也因此,國內核定的仿單內容,與美國核定的版本,在適應症的部分略有差異。美國版本比我國多了一項限制(劃底線處):”…above-the-knee femoropopliteal arteries having reference vessel diameter from 4 mm to 9 mm and total lesion lengths up to 140 mm per limb and 280 mm per patient.

有趣的是,2012年,也就是在掌握較多臨床試驗結果之後,當曲克公司試圖向我國中央健保局申請,將 Zilver PTX 列入健保給付行列時,全民健康保險特殊材料專家小組卻以「本案廠商提供資料無法證實藥物血管支架較無藥物血管支架有更佳之臨床療效…」等語,駁回了曲克公司的申請。(全民健康保險特殊材料專家小組第55次會議,101年4月26日)

或許是題外話,但卻突顯了我國主管機關在審查高風險醫療器材時,查驗許可的標準十分寬鬆,而在是否納入健保給付時,認定標準卻十分嚴格,奇特的管制現象。

事實上,依據「醫療器材查驗登記審查準則」第 5 條第 1 項第三款:「申請之醫療器材有損人體健康,或有安全、品質或效能之疑慮者」為不予核准之事由,這就說明了查驗許可登記制度應扮演的角色;應該不是只有在產品申請納入健保給付時,才由健保局的專家小組扮演此角色。

 

參考資料:

FDA, FDA approves first drug-eluting stent to treat peripheral arterial disease, Nov. 15 2012. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm327068.htm

Michael D. Dake, Gary M. Ansel, Michael R. Jaff, Takao Ohki, Richard R. Saxon, H. Bob Smouse…, and Lindsay S. Machan. Paclitaxel-Eluting Stents Show Superiority to Balloon Angioplasty and Bare Metal Stents in Femoropopliteal Disease: Twelve-Month Zilver PTX Randomized Study Results . Circ Cardiovasc Interv. 2011;4:495-504. doi: 10.1161/​CIRCINTERVENTIONS.111.962324

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