藥物警訊:使用降血壓藥ACEI與ARB的永久腎損傷風險

ACEI(angiotensin-converting enzyme inhibitors, 血管收縮素轉化酵素抑制劑)與ARB(angiotensin receptor blockers, 血管收縮素受體阻斷劑)屬於作用於人體「腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)」的降血壓藥物,對於治療高血壓的病人有不錯的效果;另外,部分藥物也被廣泛應用在心臟衰竭、心血管疾病、與慢性腎臟病的治療。

也因此,在這類藥物的研究歷程上,曾嘗試將ACEI與ARB合併使用,觀察是否能為病人帶來更好的治療效果;但隨著研究證據發現,不只在療效上沒有加成,對於合併使用這兩種藥物的病人,腎臟受損的風險將會增加2倍(每千人約有5人),高血鉀的發生機率則增加2.5倍。目前,無論是由美國JAMA於2014年針對高血壓提出的JNC 8(The Eighth Joint National Committee)版本的指引,或是我國2015年提出的中華民國心臟學會暨台灣高血壓學會高血壓指引,皆認為不應將ACEIARB合併使用

 

2017年,一個由Morten Schmidt研究員帶領的英國研究團隊針對ACEI與ARB個別使用的副作用進行研究,研究結果指出,即使是單獨使用其中一種藥物,也可能對腎臟造成傷害、或是使血鉀提高;另外,許多醫師在開立了這兩種藥物後,沒有依臨床指引建議,對相關副作用進行追蹤(定期檢查血清creatinine與血鉀),甚至當病人已出現副作用時,亦未適時調整對病人的治療策略。

第一份研究發表於英國醫學期刊(BMJ),這份研究分析了英國自1997-2014年期間開始接受ACEI或ARB治療、並持續有進行血清creatinine追蹤的病人(約12萬名),以血清creatinine值有升高超過30%作為腎臟功能有實質損傷的界限,尋找在開始ACEI或ARB治療後發生腎損傷的案例。

研究結果發現,2%的病人在接受治療後,血清creatinine值有升高超過30%的情形,經過約10年的追蹤,最後這些病人與其他人相較之下,有較高的機率演變為末期的腎臟疾病(包括洗腎、或等待腎臟移植)、心肌梗塞、心臟衰竭、與死亡。其中有15%的病人,血清creatinine值在開始治療兩個月內升高10%-30%,同樣也與上述相關疾病的風險增加有關聯性。隨著血清creatinine值升高的幅度越大、發生末期腎臟疾病、心臟病發、與死亡的風險也隨之增加。

 

第二份研究發表於BMJ Open,屬於英國醫學期刊旗下的公開取用期刊(OA, open access)。此篇研究針對2004-2014年期間開始使用ACEI或ARB治療的病人(約22萬人)進行分析。根據英國國家健康與照顧卓越研究院(NICE, The National Institute for Health and Care Excellence)、英國腎臟協會(The Renal Association)與英國家庭醫師筆記(GPnotebook),有建議在開始ACEI或ARB治療前建立病人creatinine或血鉀的基準值(baseline),以及皆有建議在開始治療後的追蹤檢查。

不過,根據研究結果,10%的病人沒有建立creatinine基準值、也沒有在接受治療後2個月內進行追蹤;28%僅建立基準值;15%僅有追蹤檢查。平均的基準值建立時間與追蹤檢查時間點,間隔40天(12-125天),34%的病人在接受治療前一個月開始建立基準值,但真有按指引建議的,在治療開始2週後進行追蹤的,則少於10%。

從開始治療之後,creatinine已升高超過30%、或血鉀已>6 mmol/L的病人,有80%仍持續接受治療。而面對有心肌梗塞病史、血鉀基準值>5 mmol/L等發生嚴重副作用風險較高的病人,也沒有觀察到有增加追蹤檢查頻率的情形。

根據這兩份研究,顯示臨床上,當醫師開始對病人進行ACEI或ARB治療,容易忽略建立creatinine與血鉀基準值、及後續追蹤檢查。這很可能是因為,長久以來,ACEI或ARB被認為是安全且有效的降血壓藥物;且根據美國JNC 8指引,對於有糖尿病或慢性腎臟病的高血壓病人,第一線用藥建議即為ACEI或ARB。然而,不能忽略的是,至少有2-15%的人,可能隨著治療過程而有血清creatinine上升的情形,這是腎臟逐漸受損的警示。若能在治療開始前建立基準值,並有定期的追蹤檢查,則可及時發現有此種情況的病人,進行治療策略的更換,預防情況演變至更嚴重的副作用後果。

 

我該怎麼做?

如果您本身並非糖尿病、或慢性腎臟病病人,您的第一線高血壓用藥選擇將包括有:Thiazide利尿劑(HCTZ)、ACEI、ARB、以及鈣離子通道阻斷劑(CCB),可以單獨使用,也可以合併使用(ACEI與ARB則不建議合併使用)。

首先要了解醫師開給自己的降血壓藥物是什麼,然後觀察自己服藥後的反應,包括每天定時記錄血壓,以及服藥後產生的任何症狀。這些紀錄將能提供給醫師是否調整用藥的參考。

若您正在使用降血壓藥物,請參考表一、表二所列出的藥物成分,了解自己服用的是否屬於ACEI或ARB藥物;如果是,應該要認識這類藥物對少數人有腎臟損傷、血鉀過高等風險,建議能在開始治療前、開始治療2週後、以及接下來定期(半年或一年)進行追蹤檢查,以確保在腎臟開始有損傷徵兆時,能及時變更治療方案。

 

表一:血管張力素轉化酶抑制劑(ACEIs)

成份 中文藥名 / 英文藥名(合併種類)
benazepril 汽巴欣 / CIBACEN
諾壓錠 / AMTREL(ACEIs+CCB(amlodipine))
captopril 刻甫定 / CAPOTEN
enalapril 悅您定 / RENITEC
帝脈錠 / Landuet(ACEIs+ HCTZ)
菲洛安 / Feloen(ACEIs+ CCB(felodipine))
fosinopril 脈樂甫利 / MONOPRIL
lisinopril 捷賜瑞 / ZESTRIL
perindopril 雅施達 / Acertil
quinapril 恩久平 / ACCUPRIL
ramipril 心達舒 / TRITACE
trandolapril 群多普利 / Trandolapril
注意:本表藥品名稱僅為舉例,仍應以「成份」與服用藥品進行比對!

 

表二:血管張力素受體阻斷劑(ARBs)

成份 中文藥名 / 英文藥名(合併種類)
azilsartan 易得平 / EDARBI(美國公共市民健康研究小組建議於2018年以前不要使用此藥物)
candesartan 舒安您 / Sartanin
博脈舒 / BLOPRESS(ARBs+ HCTZ)
優雅 / UNISIA(ARBs+ CCB(amlodipine))
eprosartan 特維妥 / Teveten
irbesartan 安普諾維 / APROVEL
可普諾維 / COAPROVEL(ARBs+ HCTZ)
losartan 可悅您 / COZAAR
好悅您 / HYZAAR(ARBs+ HCTZ)
olmesartan 優穩壓 / Olsaa
雅脈 / Olmetec(ARBs+ HCTZ)
舒脈優 / Sevikar(ARBs+ HCTZ+ CCB(amlodipine))
telmisartan 必康平 / MICARDIS
複必康平 / MICARDIS(ARBs+ HCTZ)
valsartan 得安穩 / DIOVAN
可得安穩 /CO-DIOVAN(ARBs+ HCTZ)
易安穩 / Exforge(ARBs+ CCB(amlodipine))
力安穩 / Exforge HCT(ARBs+ HCTZ+ CCB(amlodipine))
注意:本表藥品名稱僅為舉例,仍應以「成份」與服用藥品進行比對!

 

 

 

參考資料:

Worst Pills, Best Pills. Side Effects of Blood Pressure Drugs Often Unmonitored, Unaddressed, Worst Pills Best Pills Newsletter June 2017.

Schmidt M., et al. (2017). Serum creatinine elevation after renin-angiotensin system blockade and long term cardiorenal risks: cohort study. BMJ;356:j791.

Schmidt M., et al. (2017). Adherence to guidelines for creatinine and potassium monitoring and discontinuation following renin–angiotensin system blockade: a UK general practice-based cohort study. BMJ Open;7:e012818.

James P.A., et al. (2014). 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in AdultsReport From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA;311(5):507-20.

 

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2015年7月,美國FDA針對「非類固醇抗發炎藥物(NSAID, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)」提出警告,要求在標示(label)中加入「NSAID有提高發生心臟病與中風機率的風險,此二者皆有可能導致死亡」等字句。隨著使用時間延長,此嚴重副作用發生的機率也隨之上升。而阿斯匹靈(Aspirin)雖然也屬於NSAID類藥物,但不在這次警告的名單裡[1]。

NSAID是十分常見與普遍的藥物;以台灣為例,民眾可在一般的藥局、藥妝店裡,買到含有ibuprofen成分的止痛退燒藥,像是許多民眾喜歡從日本買回的「EVEイブ」,就是以ibuprofen為主要成分的止痛藥。另外,當我們去看醫生,也可能因為各種關節發炎(包括痛風)引起的疼痛、或是其他臨床上的疼痛症狀,取得由醫師處方的各類NSAID藥物。 Read more

安眠從不「藥」開始

記得曾經在某個場合提起自己的失眠困擾,當時那個朋友回了我一句:「睡不著?你肯定是不夠累。」我笑說:「聽你這樣說,肯定是沒有失眠困擾。」隨著年歲漸增,有失眠困擾的朋友也漸漸多了。當我再提起失眠困擾時,身邊的朋友往往是心有戚戚焉,莫不大談自己的失眠經驗。

聽朋友討論失眠,常遇到的疑問是:「是不是吃安眠藥就可以改善失眠?好像老人家都有在吃,應該沒什麼吧?」或是:「醫生開了安眠藥給我,但聽說安眠藥只要吃了就要吃一輩子,很傷身,所以我不敢吃。」對於安眠藥,似乎存在著輕率濫用與過度恐懼的兩種極端。 Read more

藥物警訊:常見止瀉藥loperamide可造成致命的心臟問題

Loperamide是一種十分常見的止瀉藥成分,自1980年代上市使用以來,目前不只是臨床上處方用藥,也有多款成藥供一般民眾於藥局選用。Loperamide屬於opioid類藥物,之所以被用來止瀉,主要機轉是直接作用在腸道肌肉,抑制乙醯膽鹼在副交感神經的釋放,達到降低腸道肌肉張力,使腸道運動的速度緩下來,減少糞便中水分與電解質的含量;並透過增強括約肌的收縮,進而改善腹瀉的症狀[1]。

2016年6月,美國FDA對醫療專業人員與民眾提出警告,表示以高於建議的劑量使用loperamide時,將可能產生嚴重與致命的心臟問題[1,2]。同年11月,美國FDA即要求所有販賣此藥物的廠商,應在藥品標示中增加「黑框警語(black-box warning)」,包括增加下列三項警告[1,3]:(1)當以超過建議劑量服用時,有發生尖端扭轉型心室性心搏過速(Torsades de Pointes)、心跳停止(cardiac arrest)、與死亡的案例。(2)禁止給未滿兩歲的幼兒使用。(3)禁止使用高於建議的劑量,無論是在成年人或是兩歲以上的兒童,因為有發生嚴重心臟不良反應的風險。 Read more

藥物警訊:併用降血壓藥物Aliskiren與ACE抑制劑於心臟衰竭病人,有害無益

降血壓藥物有非常多種類別[1],其中有一大類被稱為「腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system)」阻斷劑,透過阻斷RAAS系統不同階段的作用,達到抑制血壓上升的結果(參考下圖)。圖中紫色(最上排)即是此類藥物目前最主要的三種機轉,包括:血管收縮素轉化酵素抑制劑(ACE抑制劑, angiotensin-converting enzyme inhibitors)、血管收縮素受體阻斷劑(ARBs, angiotensin receptor blockers)、與近十年內發展的Aliskiren(絡舒樂適/絡舒利適),直接從腎素這階段就進行阻斷。

Aliskiren近年來加入高血壓治療的行列,而ACE抑制劑與ARBs在臨床上則廣泛使用於高血壓、心臟衰竭、與腎臟疾病,個別的效果與安全性都不錯。因此,過去幾年間,有不少研究者就思考,若是同時併用其中兩種,也就是提供RAAS系統雙重阻斷(dual blockade),理論上應該會有更佳的療效;然而,有越來越多的實驗證據顯示,不只在效果上沒有加成、甚至會提高多種嚴重副作用的風險。

2016年4月,一篇刊登於新英格蘭醫學期刊(NEJM)的臨床試驗追蹤研究指出[2],將ACE抑制劑與Aliskiren併用於心臟衰竭病人,將提高低血壓、血鉀升高、與腎損傷的風險;與個別服用ACE抑制劑或Aliskiren相較之下,並沒有增加對病人的益處(benefit)。

長時間血壓低於正常值(90/60毫米汞柱)對身體器官會產生傷害,低血壓也可能因引起頭暈、全身無力而使人發生跌倒的意外;血鉀過高(大於5.5meq/L)達到一定程度時,可能引發致命的心律疾患與猝死;腎臟損傷到衰竭的程度時,將倚靠洗腎度日。

這項臨床試驗被簡稱為ATMOSPHERE(Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failure),是一項跨國的多中心人體試驗。從2009年至2014年間,在43個國家共計755個據點,招募了7,063名有心臟衰竭的病人受試者。受試者的平均年齡為63歲,男性佔了78%[3]。在這個試驗裡,受試者將隨機分配到ACE抑制劑(這試驗裡選擇的是enalapril)、Aliskiren、或是併用兩者。

追蹤時間平均36.3個月(22.4~52.2月)。於追蹤期間,每一組皆有6百多名病人因發生糖尿病而受到數據審查而終止,平均參與24.1個月;在沒有發生糖尿病的受試者,平均可追蹤46.0個月。

對於因心血管原因引起的死亡率部分,無論是在併用組與ACE抑制劑(enalapril)之間、或是兩種藥物比較,都沒有顯著差異(P值:0.17/0.91)。然而,在併用的這組,與單獨使用ACE抑制劑(enalapril)相較之下,在低血壓、腎損傷、與高血鉀的發生風險皆有顯著的增加[2]。可參考下圖,紅色框(左)標示處為併用兩種藥物的各項副作用發生機率,藍色框(右)標示處則為與ACE抑制劑(enalapril)比較後的P值,一般當P值<0.05即可表示兩者有顯著差異。

根據這項研究有兩件重要結論:(1)將ACE抑制劑(enalapril)與Aliskiren併用並無法降低病人因心臟衰竭死亡、或因惡化而住院的風險;(2)而併用藥物,比起單獨使用某一種藥物,對於病人發生低血壓、腎損傷、與高血鉀之風險都有顯著地增加。

簡單來說,併用這兩種機轉不同的RAAS系統阻斷劑,無法帶給病人更多益處,但可能帶給病人更多傷害。

2013年,一份刊登於英國醫學期刊(BMJ)的統合分析(meta-analysis)研究也有類似的推論。這份研究分析了33份有關RAAS系統阻斷劑的隨機臨床試驗數據,其中包含了68,405名病人資料。

結果指出,與單獨使用某種藥物相較之下,併用兩種機轉不同的RAAS系統阻斷劑,對病人在整體死亡率、心血管死亡率皆無顯著增加的益處。雖然根據這份研究的分析,併用時可降低因心臟衰竭住院的風險約18%,但這部分在前述2016的跨國多中心隨機臨床試驗中,並沒有觀察到這樣的現象。而在風險的部分,併用兩種機轉不同的藥物,將使低血壓(66%)、腎損傷(27%)、與高血鉀風險有顯著增加(66%,27%,55%; P<0.001,=0.01, <0.001)[4],與2016年這份隨機臨床試驗的結果是相符的。

其他尚有於2012年,兩份有關第二型糖尿病的臨床試驗,因對RAAS系統採取雙重阻斷的治療方式引發安全疑慮而提前終止[5,6];2013年一項針對心臟衰竭病人進行的臨床試驗發現,在標準治療以外(多數病人已有服用ACE抑制劑或ARBs)額外再給予Aliskiren(絡舒樂適/絡舒利適)或安慰劑的方式,對於降低心血管原因死亡率、或是因心臟衰竭再度住院都沒有顯著差異[7];2016年一項包含71份臨床試驗的系統性回顧及統合性分析研究指出,對RAAS系統採取雙重阻斷的治療方式,對於預防糖尿病病人心血管與腎臟併發症的部分,並沒有產生比單獨使用更多的益處[8]。

 

我能怎麼做?

  1. 避免同時使用一種以上的腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)」抑制藥物,包括:ACE抑制劑、ARBs、與Aliskiren(絡舒樂適/絡舒利適)。ACE抑制劑與ARBs藥品清單參考
  2. 若您的處方裡已有這樣的併用組合,請立即與醫師諮詢停止其中一種藥物的計畫。
  3. ACE抑制劑與ARBs在臨床已有良好的療效與安全性資料,且部分ACE抑制劑與ARBs除了降血壓之外,可以被使用在其他適應症,例如心臟衰竭、心血管疾病、與腎臟疾病等;但Aliskiren只被核准使用於高血壓,且已知當與ACE抑制劑與ARBs併用會對人體產生危害,因此美國公共市民健康研究小組(Public Citizen’s Health Research Group)將Aliskiren列為「限制使用(Limited Use)」藥物,僅有當您對於ACE抑制劑或ARBs無效、無法承受時,才建議選擇為降血壓用藥。
  4. 縱使是單獨服用任一種藥物,仍有可能發生低血壓、腎損傷、或高血鉀的症狀;因此,在服藥期間,應安排定期回診檢查相關項目、養成定期量血壓的習慣、試著將身體出現的不適症狀紀錄下來,並對於異常狀況提高警覺與即時就醫。

 

聲明:

本文編譯自:Worst Pills, Best Pills. Adding Aliskiren to an ACE Inhibitor in Heart Failure Harmful, Without Benefit, Worst Pills Best Pills Newsletter Nov. 2016.

 

參考資料:

  1. 林旭志。認識降血壓藥物,取自:https://goo.gl/wSmdxG
  2. McMurray JJ, Krum H, Abraham WT, et al. (2016). Aliskiren, Enalapril, or Aliskiren and Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med, 21;374(16), 1521-32.
  3. Krum H, McMurray JJ, Abraham WT, , et al. (2015). The Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failure trial (ATMOSPHERE): revised statistical analysis plan and baseline characteristics. Eur J Heart Fail, 17(10), 1075-83.
  4. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, , et al. (2013). Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ, 346.
  5. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, , et al. (2012). Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med, 367(23), 2204-13.
  6. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. (2013). Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med, 369(20), 1892-903.
  7. Gheorghiade M1, Böhm M, Greene SJ, et al. (2013). Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA, 309(11):1125-35.
  8. Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, et al. (2016). Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med, 13(3), e1001971.

 

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2016年5月,美國FDA更近一步針對FQs抗生素的系統性使用提出限制使用的警訊,考量此類抗生素可能引起的嚴重副作用,對於以下三種症狀的病人:(1) 慢性支氣管炎的急性細菌性發作(Acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis);(2) 急性無併發症膀胱感染(Acute uncomplicated bladder infection);(3) 急性鼻竇炎(Acute sinusitis),應以其他抗生素藥物為優先;除非是在沒有其他選擇的情況下,否則不建議對病人使用FQs抗生素,因為風險將遠大於益處[6]。

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由於與人體血壓相關的生理機制十分複雜,降血壓藥物依作用的機轉不同,也研發出超過七種的藥物種類[2],其中「乙型阻斷劑(β- blockers)」這個類別的機轉,主要是藉由抑制心臟上的β腎上腺素受體,與減少腎素(renin)的釋出,最終達到使心跳與血壓不上升的結果。這類藥物有非常多相關的成分與藥品,可參考下表與您手中的降血壓藥品進行比對:

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