阿茲海默症藥物:希望或失望?

法國的爭議政策

自今年(2018)8月1日起,法國的醫療健康署(Haute autorité de santé, HAS;類似衛福部)不再以社會健康保險(sécurité sociale, 類似健保)給付目前市面上的四種阿茲海默症藥物(donepezil, memantine, rivastigmine, galantamine)[1]。

2016年時,隸屬於法國HAS的藥物經濟學委員會於是作出評估,認為根據這類治療的「風險-利益比例」,也就是帶給病人的預期利益(治療效果)與潛在風險相較之下,不足以納入現有阿茲海默症的治療方案中;以2015年為例,阿茲海默症藥物讓法國健保支出將近9千萬歐元(相當於台幣31億5千萬左右)[2][3]。

不過,法國HAS今年的這項決定,事實上是具有爭議的。抗議聲浪不僅僅只是來自病人家屬,也有來自專業醫師群體。例如來自法國漢斯大學附設醫院的Serge Bakchine教授與另外200位醫師則聯名發表,呼籲政府維持健保給付,他們認為:「雖然這些藥物的效果很低,但至少還有效果。」HAS則認為,如今應將阿茲海默症的治療策略聚焦在「非藥物」的照護管理層面,例如語言治療、認知刺激等,以及增加對於家庭照顧者的支持[1]。

面對法國政府的這項政策,英國的國民健康服務體系(National Health Service, NHS)則在提供家庭醫師(general practitioner, GP)給藥建議的平台上,特別提醒醫師,根據英國國家健康與照顧卓越研究院(The National Institute for Health and Care. Excellence, NICE)現行對於失智症的照護指引,這些藥物治療仍舊是建議的治療方案之一;當與其他治療介入一起實施時,將有助於促進病人的生活品質與身體功能。因此,醫師目前仍應遵循NICE指引的建議,為病人擬訂合適的治療方案。[3]。

法國政府的這項政策,確實帶出了一項疑問:應該要對阿茲海默症藥物失望嗎?應該將藥物從治療策略中移除,完全以支持病人日常生活、協助家庭與照顧者層面切入嗎?

 

阿茲海默症簡介

阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)是最常見的一種失智症(dementia),約占總失智症人口的60~70%。失智症是一種症狀,通常有慢性或進行性的認知功能惡化發展,且會達到比一般正常老化更嚴重的程度。失智症影響記憶、思考、定向感(orientation)、理解、計算、學習能力、語言、與判斷能力。相較之下,意識狀態則不受影響。認知功能受損的同時,常見伴隨情緒控制、社會行為、或動機方面的障礙[4]。

至於阿茲海默症為何會產生這些症狀,一般認為是因為,某些蛋白質在大腦神經細胞周圍不正常堆積,進而導致大腦細胞的受損與死亡。目前有兩種最具有嫌疑的異常結構:斑塊(plaques)與纏結(tangles)[5]。

  1. 斑塊:是由一種被稱為β-amyloid (Aβ)的蛋白碎片,在神經細胞之間的空隙裡累積而成的。
  2. 纏結:由另外一種被稱為tau(音同”濤”)的蛋白組成的交纏纖維結構,在細胞內部堆積。

根據解剖研究,一般正常人隨著年紀增長,大腦內也會出現一些斑塊和纏結,但在阿茲海默症(AD)病人的大腦中,則有更多這類結構的發現。此異常堆積並具有可預測的發展模式,通常會從與記憶相關的區域開始,再逐漸擴散到其他區域(也有少數從視覺區或語言區域最先受影響的案例)[5][6]。

不過,科學家至今無法確定斑塊與纏結在AD裡扮演的角色。多數專家認為,這些結構很可能具有阻礙神經細胞傳導、干擾細胞生存等關鍵影響。而神經細胞的損壞及死亡,則是最終造成記憶力喪失、人格轉變、無法自理生活等症狀的原因[5]。

根據台灣失智症協會,2017年12月失智人口估計共271,642人,佔全國總人口1.15%;亦即在台灣,每100人中即有1人是失智症病人[7]。若以AD所占比例推算,全國可能有約16~19萬名AD病人。由於此病症發展過程通常不會被察覺,等到臨床症狀出現時,大腦往往已受到明顯的結構上損傷[8]。這也是阿茲海默症研發藥物主要的困難之一。

延伸閱讀1:阿茲海默症新藥為何難產15年,連製藥巨頭也束手?(康健2018/1/29)

延伸閱讀2:阿茲海默症,新藥研發的未知藍海(科技新報2018/5/7)

 

阿茲海默症(AD)的膽鹼性假說與藥物開發

大約從1970年代中期開始,陸續有證據指出在AD病人大腦中,觀察到膽鹼乙醯轉移酶(choline acetyltransferase)的缺乏,而這是一種負責合成重要神經傳導物質「乙醯膽鹼」(acetylcholine)的酵素。後來也陸續發現,病人有膽鹼攝取、乙醯膽鹼分泌的減少,以及在梅納德氏基底核(nucleus basalis of Meynert)發現膽鹼性細胞體(cholinergic perikarya)的喪失等。種種證據證實AD病人有突觸前膽鹼性缺乏的問題[9]。

這些研究證據,加上乙醯膽鹼在人體學習與記憶功能扮演的重要角色,形成了「阿茲海默症的膽鹼性假說」。這個假說認為,上述在病人大腦皮質觀察到的與膽鹼性神經傳導相關功能的喪失,很可能與AD病人認知功能惡化有顯著相關[9]。這個假說也引領了接下來有關AD相關藥物的開發,例如在目前已核准上市的四種藥物中,就有三種是基於此假說所設計的。

但畢竟關於AD真實的成因,尚未被完全瞭解。也就是說,這類藥物並不是以治療AD本身為目標,而是嘗試藉由藥物去影響病人大腦中特定神經傳導物質的含量,希望藉此改善與該神經傳導物質相關的大腦功能。

目前核准用於AD的藥物,主要有以下兩類[10][11]:

  1. 膽鹼酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitors, ChEI):這類藥物透過增加病人大腦內乙醯膽鹼濃度的方式,希望藉以改善膽鹼性功能缺乏的狀況。用於治療輕至中度的AD病人,donepezil亦可使用於重度病人。屬於此類藥物成份包括:donepezil、rivastigmine、galantamine。主要副作用有:腹瀉、噁心、失去胃口、睡眠干擾等。對於有心臟問題的病人,則可能會產生心律過低或心跳停止的嚴重副作用。
  2. 非競爭性N-methyl-D-aspartate 接受體的阻斷劑(Non-competitive NMDA receptor blocker):這類藥物則是作用在大腦的另一條神經傳導路徑,為避免過量的麩胺酸累積導致大量鈣離子透過 NMDA 受體進到細胞中,造成神經細胞損壞,因此以藥物對 NMDA 受體產生拮抗作用[12]。用於治療中重度至重度的AD病人。屬於此類的藥物成份為:memantine。主要副作用有:便秘、暈眩與頭痛。由於memantine主要由腎臟排泄,使用於中及重度腎功能不全病人時,有可能較正常人的濃度更高,必須要注意。

需要格外注意的是,這些藥物大多具有與其他藥物發生交互作用之風險,且皆有可能引起嚴重交互作用的藥物品項;惟國內相關藥物之仿單中,未必有提供足夠的資訊。例如降血壓藥乙型阻斷劑(β- blockers)、麻醉劑(手術時)、抗精神病藥物、抗膽鹼藥物等多種藥物,都有可能引發嚴重程度不等的藥物交互作用[藥物交互作用資訊參考:donepezilrivastigminegalantaminememantine(來源:Medscape)]。

 

巨大的希望 v.s. 微小的治療效果

上面提到的這四種藥物,在核准上市時,為AD領域帶來了巨大的希望。不過,也如同前面提到的,由於這些藥物並不是針對阿茲海默症的實際病因進行治療,而是基於假說,反映在實際臨床試驗上,對病人認知功能的改善其實是很有限的[13]。

例如,根據2006年一項統合分析研究(針對10項隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗數據進行分析),與安慰劑相較之下,膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)平均可使病人在70分級距的AD評估量表(ADAS-cog)有2.4分的改善。此外,對病人的日常生活與行為也可以觀察到益處。只不過,這些因為治療所帶來的效果,都是十分微小的。分析結果也指出,使用ChEI的病人組別,有較高機率提早退出試驗,且發生不良反應的機率較高;在使用ChEI組別中最常發生的副作用有:噁心、嘔吐、與腹瀉[14]。

2006年的另一項統合分析研究(23個隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗)針對donepezil進行分析,研究結果指出,對於5 mg/day與10 mg/day的donepezil,使用24週,與安慰劑相較之下,在AD評估量表(ADAS-cog)有平均2.1分與2.8分的改善。對於日常活動與行為的評估有觀察到益處,但對於生活品質部分的分數則沒有幫助。值得注意的是,在使用10 mg的這組病人中,有較高的比例提前退出試驗,推測可能是對於藥物治療效果期待過高所導致。同樣以10 mg這組與安慰劑組相較之下,與治療有顯著相關的不良反應有:噁心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、暈眩、疲勞、與厭食症[15]。

2015年一項針對rivastigmine安全性及有效性的統合分析研究(7個隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗),研究結果指出,在以6~12 mg/day口服藥物或是9.5 mg/day穿皮貼片治療26週後,與安慰劑相較之下,在AD評估量表(ADAS-cog)有平均1.79分的改善、在滿分30的簡短智能測驗(Mini-Mental State Examination, MMSE)有平均0.74分的改善、在日常生活活動(activities of daily living, ADL)則有平均0.20分的改善。相較之下,使用rivastigmine的病人較容易提早退出試驗、或是產生不良反應[16]。

在memantine也有類似的情形。2006年一項針對memantine的統合分析研究(12個隨機、雙盲、安慰劑控制臨床試驗、且皆有平行設計),研究結果指出,對於中至重度阿茲海默症病人,三個維期6個月的研究中,有兩個研究呈現藥物治療的益處,在滿分為100的嚴重失能綜合測試(Severe Impairment Battery, SIB)有平均2.97分的進步,在滿分54的阿茲海默症合作研究日常生活活動(ADCS-ADL)有平均1.27分的進步,在評量行為的神經精神病徵量表(Neuropsychiatric Inventory, NPI)有2.76分的改善(滿分144)[17]。

 

我該怎麼做?

除了直接到醫院諮詢相關資訊之外,網路上也已經有方便取得、且正確客觀的資訊可以提供民眾參考。2017年更新三版的《失智症診療手冊》,是由我國衛福部醫事司指導,社團法人台灣失智症協會執行,且由台灣臨床失智症協會、社團法人台灣老年精神醫學會共同執行製作的指引[18]。

內容完整涵蓋:失智症的認識、診斷、病人評估、治療、照護、與預防,並附錄有常見專有名詞中英對照、常用的評估工具量表(MMSE、CDR、巴氏量表、IADL)、健保藥品給付規定、病人自主權利法,皆為十分實用的工具[18]。內容以中文為主,白話易懂,翻譯內容亦易於理解。一般民眾可從中找到所需的資訊。

關於失智症的治療,手冊提供總括式的指引。摘要其中三點如下[18]:

▓ 至目前為止並無任何藥物或治療方法可以阻止或逆轉退化性失智症的病程。

編者說明:(1)有關目前核准的阿茲海默症藥物治療,並非是可治癒疾病的治療,應請醫師提供充分的資訊(聽不懂就再追問,不要害怕),再做是否服藥的決定,避免因抱以過高的期望而受到傷害;(2)切勿輕信坊間有關「可治癒阿茲海默症、失智症等」誇大不實的廣告,因為醫學上目前尚未有此種療法的研發;縱使有新型態的治療方法,也都還在臨床試驗階段。臨床試驗招募受試者必須遵守法律規範,不會在路邊或透過網路廣告等方式招攬。

▓ 修正生活習慣,養成健康行為,非藥物的介入或治療是當今防治失智症的重要對策。

編者說明:此點則是提醒,有時民眾會有「有吃藥才表示有在治療」的誤解,但在失智症治療與預防的部分,「非藥物介入或治療」所占的比重事實上是遠高於藥物治療的;縱使未來可能開發出新的藥物,這些策略對於健康的維持,仍具有關鍵的影響。

▓ 失智症的精神行為症狀的治療仍以非藥物的治療為優先,須使用藥物時由低劑量,單純的藥物開始,隨時檢討藥物使用的必要性。

編者說明:這點對於失智症病人的生活品質有很關鍵的影響,不過卻是時常會被忽略的部分。這與照顧者的負擔通常也有關係;可想而知,當照顧者被壓地喘不過氣時,往往會希望醫師給予病人能立即見效的藥物。不過,指引裡也特別提醒,失智症病人的精神行為症狀通常與身體、心理與社會環境模式(bio-psycho-social model)多面向息息相關。除了疾病本身之外,老年病人身體機能的脆弱與易感性也應一併考量。因此,指引提醒「切勿完全單以藥物治療」精神行為症狀。

而在阿茲海默症的藥物治療方面,另外提供以下幾點指引[18]:

▓ 乙醯膽鹼酶抑制劑(如:donepezil、rivastigmine、galantamine)與 NMDA 受體拮抗劑(如:memantine)的主要治療效果在於減緩退化病程,建議治療前應與病人與家屬適當說明。

▓ 輕至中度的阿茲海默症病人建議給予乙醯膽鹼酶抑制劑治療。中至重度的阿茲海默症病人建議給予NMDA 受體拮抗劑治療;而重度病人也可使用donepezil治療。

▓ 其他藥物:如維他命E、銀杏萃取物、諾必佳(piracetam)、ergoloid血循促進劑目前尚無足夠臨床證據支持其顯著療效。

▓ 建議停止藥物治療時機:

  1. 病人對藥物順從性不佳(不願意吃藥)。
  2. 病人在使用藥物後,智能、精神行為、或生活功能減退速度反而較治療前更快。
  3. 病人對藥物產生無法忍受之副作用。
  4. 疾病末期。

指引中並有對現行藥物有清楚簡明的說明,包括:藥物成份、劑型、建議劑量、副作用、以及注意事項。

 

非藥物治療的部分,整理指引裡的部分重點如下[18]:

▓ 修正生活習慣、養成健康行為是遠離失智的王道。

▓ 短期內,終結失智症的藥物問世還不甚樂觀;非藥物的介入或治療已經成為當今防治失智症的重要對策。

▓ 目前常使用的非藥物介入或治療有:(1)懷舊治療(reminiscence therapy);(2)從事認知活動;(3)參與音樂團體;(4)投入藝術創作;(5)參與運動團體;(6)現實定向感治療(reality orientation therapy, ROT)等。

 

結語

身為在環節裡最辛苦的照顧者,當面臨「親愛的他(她)可能失智了」這樣的艱難處境時,切勿選擇一個人悶不吭聲地「帶回家自己顧」。最主要的原因是,阿茲海默症或其他類型的失智症,與一般正常的老化是不同的。當照顧者感到心力交瘁、怎樣都顧不好時,病人很可能也同樣在受苦,雙方其實都需要專業協助的介入。

雖然阿茲海默症目前仍然屬於醫學上無法完全理解的疾病;然而,許多疾病在過去醫學發展歷程中,也都曾經歷類似的階段。面對這樣的景況,最重要的是能:

(1)正確瞭解疾病相關資訊:包括通常會有哪些症狀(哪些症狀可能不是)、檢查方式與診斷的準確性、病人的病情程度(使用哪些測量工具與評分)、建議的治療方法及須知、是否有針對病人提供的相關資源(社福、法律)、與提供給照顧者的相關資源(喘息服務、居家服務、訓練課程)等。

(2)以正面態度面對疾病:阿茲海默症與正常老化是不同的,接受正確診斷與治療,有助於穩定病情、於各方面協助改善病人的不適,也能幫助照顧者進行更有效率的照護。阿茲海默症屬於有緩慢病程發展的疾病,雖然目前還沒有可以治癒的方法,但已有許多其他可延緩病程發展的方案可搭配使用;在正確認識疾病與提供妥善照護下,病人通常能維持在一個穩定與身體機能良好的狀態。

如同失智症診療手冊裡引用國際老年精神醫學會對基層醫師的建議,臨床上不論採取非藥物或藥物治療,都要極力以「增進失智症病人獨立功能與生活品質」及「減輕照護者負荷、增進其因應技巧與照護能力」為治療的終極目標。

其實這不僅是讓醫師參考,身為一般民眾、病人、及病人的親愛家人,這兩個目標同樣有助於我們思考:「什麼是對病人重要的?」以及「什麼是對我(照顧者)來說重要的?」引導我們在各道艱難的關卡前,做出最符合自身價值的決定。

 

 

參考文獻

  1. Thibert C (2018/8/1). Les médicaments anti-Alzheimer ne sont plus remboursés depuis ce mercredi.
  2. Par Challenges.fr le (2018/5/28). Le déremboursement des médicaments anti-Alzheimer bientôt acté.
  3. Prescribing Advice for GPs (2018/8/9). Alzheimer’s disease treatments delisted in France.
  4. WHO (2017/12/12). Dementia.
  5. The Alzheimer’s Association (n.d.). What Is Alzheimer’s?.
  6. UK NHS (n.d.). Treatment – Alzheimer’s disease.
  7. 台灣失智症協會(n.d.)。認識失智症
  8. US FDA (2018/2/15). Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on advancing the development of novel treatments for neurological conditions; part of broader effort on modernizing FDA’s new drug review programs.
  9. Francis PT, et al. (1999). The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress, J Neurol Neurosurg Psychiatry., 66(2):137-147.
  10. Mayo Clinic (n.d.). Alzheimer’s disease.
  11. 衛福部臺中醫院藥劑科(2018/10/4)。中重度阿茲海默症之藥物治療
  12. 藥你小心(2011/7/16)。淺談:阿茲海默症的藥物發展
  13. Birks JS (2006). Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease, Cochrane Database Syst Rev., (1):CD005593.
  14. Birks J, Harvey RJ (2006). Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev., (1):CD001190.
  15. Birks JS, Grimley Evans J (2015). Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev., (4):CD001191.
  16. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N (2006). Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev., (2):CD003154.
  17. 失智症診療手冊(2017年2月三版)。