淺談抗血小板藥物Prasugrel

Prasugrel(EFIENT)是口服抗血小板藥物,與常見的clopidogrel(PLAVIX, 保栓通)同屬於Thienopyridine類的血小板P2Y12抑制劑。透過與血小板上的P2Y12受器結合,達到抑制血小板活化的功能[1-3]。

Clopidogrel與阿斯匹靈(aspirin)在過去為臨床上使用最為廣泛的抗凝血藥物組合。不過,由於clopidogrel屬於前驅藥(pro-drug),需要經過特定肝臟酵素(CYP450 2C19)代謝後,才能產生具有活性的藥物;部分病人因攜帶特定基因變異、或是因為同時服用了抑制該酵素的藥物,導致clopidogrel無法產生預期效果。而prasugrel雖然同樣也屬於前驅藥(pro-drug),但因為與clopidogrel有不同的活性產生路徑,對於前述無法從clopidogrel獲得理想療效的病人,prasugrel則可提供臨床抗凝血劑的替代選擇[4]。

2009年7月,美國FDA核准prasugrel上市,適應症為:使用於需要「經皮冠狀動脈介入治療術」(percutaneous coronary intervention, PCI)的急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome, ACS)病人,包括:不穩定型心絞痛(unstable angina, UA)、非 ST 段上升之心肌梗塞(NSTEMI)、或ST段上升之心肌梗塞(STEMI),於手術前或後治療,藉以減少血栓性心血管事件的發生(包括心臟支架血栓)[2]。

不過,當prasugrel還在審查時,美國致力於醫藥議題之非營利團體公共市民(Public Citizen)即寄信給美國FDA,對於用來支持prasugrel上市的臨床試驗TRITON-TIMI 38(Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel- Thrombolysis in Myocardial Infarction 38)數據提出疑慮,認為尚無法證明該藥物較clopidogrel有效與安全性,呼籲美國FDA應終止此藥物的審查。此封信並由prasugrel藥物專利申請權人Victor Serebruany博士聯合署名[5]。

根據美國公共市民的信件內容,指稱TRITON-TIMI 38最主要的問題在試驗中prasugrel的劑量設計不當。試驗中prasugrel採用起始60毫克、以及每日10毫克的劑量,與對照之clopidogrel起始300毫克、每日75毫克相較之下,強度高了約2.5倍[5]。就像是一場不公平的競爭。

此外,2010年,Serebruany博士亦於美國心臟病學期刊發表其對於TRITON-TIMI 38試驗數據的疑慮。Serebruany博士認為,美國FDA雖將試驗數據公開,然而面對這900多頁的資料,對於在臨床執業的心臟科醫師來說,想要從中獲得什麼有參考價值的資訊,都是十分困難的;而其中關於死亡率數據的部分,其實是值得關注的。整體觀之,prasugrel看似有較少的心血管死亡事件(133 vs 150),但卻有較多的出血死亡事件(21 vs 5)。另外,根據試驗中呈現的詳細死亡分布資訊(圖),prasugrel治療對於STEMI病人有相對低的死亡率,且該優勢能穩定維持將近14個月;然而,對於不穩定型心絞痛(UA)或NSTEMI的病人,prasugrel在死亡率控制的表現,其實是略遜於clopidogrel[6]。

 

American Journal of Cardiology 2010 105, 1356-1357

DOI: (10.1016/j.amjcard.2009.12.052)

Copyright © 2010 Elsevier Inc

 

 

事實上,自2009年prasugrel核准之後,以prasugrel與clopidogrel比較的試驗與分析研究此起彼落,正反立場各執一詞。例如,同樣是以TRITON-TIMI 38試驗數據進行分析,也有主張prasugrel對不穩定型心絞痛(UA)或NSTEMI在降低主療效指標(primary end point, 包括心血管因素死亡、心肌梗塞死亡、中風死亡)的部分是優於clopidogrel的[7]。

2017年12月國際心臟病學期刊一篇世代研究指出,認為臨床使用prasugrel或clopidogrel治療,對於病人2年QALYs(quality adjusted life years, 品質調整存活年)無顯著差異,主張clopidogrel為經濟上較優勢的治療策略[8];隔年1月該期刊則有致編輯信提出反對立場,認為綜觀現有證據,prasugrel才是更符合成本效益的治療選擇[9]。

2012年,一項由prasugrel廠商(Eli Lilly & Daiichi Sankyo)贊助的、大型臨床隨機試驗TRILOGY ACS,於新英格蘭醫學期刊發表了與TRITON-TIMI 38不同結論的研究結果。該試驗包含7,243名未滿75歲有在服用aspirin的病人,試驗維期30個月,比較prasugrel 10mg/day與clopidogrel 75mg/day。後續並有以2,083位75歲以上病人進行研究,prasugrel則減至5 mg/day。此試驗研究團隊的結論認為:對於不穩定型心絞痛(UA)或NSTEMI的病人,prasugrel在降低主要療效指標(心血管因素死亡、心肌梗塞死亡、中風死亡)發生頻率的能力,並未與clopidogrel有顯著差異;在出血風險亦同[10]。與前述Serebruany博士所提出的結論相近。

2013年,同樣由prasugrel廠商贊助、並以TRILOGY ACS進行的分析研究進一步指出,對於曾進行心臟血管成形術(angioplasty)的病人,prasugrel比clopidogrel有較少的心血管因素死亡、心肌梗塞死亡、中風死亡[11]。這篇研究刊登於知名的Lancet期刊,可以從中感覺廠商持續投注相當的成本在prasugrel之研究及推廣。

隨著越來越多的試驗與臨床數據累積,或許將逐步拼湊出prasugrel更貼近真實臨床的療效及安全性。但如同Serebruany博士所傳達的,重點其實是當初用來核准prasugrel上市的試驗證據受到操弄,美國FDA似有選擇性地呈現有利於核准該藥物的資料。這些不透明的過程,使TRITON-TIMI 38試驗數據滋生更多混淆,進而影響對prasugrel的評估與使用[6]。

 

使用prasugrel之注意事項

根據美國FDA要求prasugrel加註的黑框警語(black box warning),有以下幾項提醒[2]:

(1) prasugrel可能導致嚴重與致命的出血。

(2) 不應讓正處於罹患出血疾病(如:血友病、消化道出血、顱內出血、尿道出血等),或是曾有短暫性腦缺血(俗稱小中風)、中風病史的病人,服用prasugrel。

(3) 75歲以上的病人不建議使用prasugrel,因為會增加致命性顱內出血的風險,且服藥的效益尚不明確。除非是在高(血栓)風險的病人(糖尿病或曾發生心肌梗塞),因可預期的效益足以將prasugrel治療納入考量。

(4) 對於可能進行「冠狀動脈繞道手術」(Coronary Artery Bypass Graft, CAGB)的病人,不應開始服用prasugrel。若情況允許,應至少在任何手術的7天前,中止prasugrel的使用。

(5) 其他出血危險因子:

i.體重小於60公斤

ii.有出血傾向(propensity to bleed)

iii.正在使用其他增加出血風險的藥物。

(6) 對於任何發生低血壓(hypotensive)與近期曾接受冠狀動脈血管攝影(coronary angiography)、經皮冠狀動脈介入治療術(PCI)或其他手術者,應懷疑有出血的情形。

(7) 在情況允許下,儘量在不中斷prasugrel的前提下控制出血症狀。尤其是在急性冠狀動脈症候群(ACS)後的頭幾週,突然中止prasugrel會增加心血管事件發生的風險。

 

Prasugrel在台灣目前僅有原廠藥–抑凝安®(Efient®),仿單中主要以日本臨床試驗數據為參考訂定劑量,相較於美國FDA核准的起始60毫克/每日10毫克,台灣仿單建議為起始20毫克/每日3.75毫克。也因此,在其他出血危險因子的部分,台灣以50公斤為體重偏低之分野。

相較於美國FDA於黑框警語中所列之禁忌症 – 曾有短暫性腦缺血(俗稱小中風)、中風病史的病人,台灣仿單則是列於「注意事項」,僅要求醫師謹慎使用。而在年長者用藥的部分,台灣仿單僅有以「老年病患通常生理功能較為下降,請謹慎使用,並觀察他們的狀況」形式上的提醒。不過,在有關手術前停止使用prasugrel的日數建議,台灣仿單則建議至少於14天前。

無論是正在使用何種抗凝血藥物,都必須提高警覺,瞭解自己正在服用的藥物是可能有嚴重出血副作用的;服藥期間若因其他問題就醫,切記將自己正在服用抗凝血劑的狀況告知醫療團隊。此外,對於任何服藥後產生的不適,例如發燒,都不可掉以輕心,也不可自行停藥,應儘速與您的醫師連繫,或尋求合適的專業協助。

 

參考文獻

  1. US FDA (2009). EFFIENT (prasugrel) tablets.
  2. 王宗道。教育演講15:抗血小板治療新進展。臺灣醫學會。
  3. Patel S (2017). Comparison of Clopidogrel and Prasugrel for Prevention of Ischemic Events in Acute Coronary Syndrome. American College of Cardiology.
  4. com (2009). Public Citizen: Antiplatelet Medication Is Unsafe, Should Not Be Approved, Says Scientist Who Helped Develop the Drug.
  5. Serebruany VL (2010). Mortality in the TRITON Trial: Update from the FDA Prasugrel Action Package. The American Journal of Cardiology 105(9):1356–7.
  6. De Servi S, et al. (2014).Clinical outcomes for prasugrel versus clopidogrel in patients with unstable angina or non-ST-elevation myocardial infarction: an analysis from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 3(4):363-72.
  7. Wein B, et al. (2017). Prasugrel vs. clopidogrel in contemporary Western European patients with acute coronary syndromes receiving drug-eluting stents: Comparative cost-effectiveness analysis from the BASKET-PROVE cohorts. Int J Cardiol. 248:20-7.
  8. Spartalis M, et al. (2018). Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol. 251:32.
  9. Roe MT, et al. (2012). Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med. 367(14):1297-309.
  10. Wiviott SD, et al. (2013). Prasugrel versus clopidogrel for patients with unstable angina or non-ST-segment elevation myocardial infarction with or without angiography: a secondary, prespecified analysis of the TRILOGY ACS trial. Lancet. 382(9892):605-13.