藥物警訊:常見抗生素Clarithromycin對心臟病人的長期風險

關於clarithromycin

Clarithromycin屬於巨環類(macrolide)中較年輕的抗生素,它由紅黴素(erythromycin)改良,在副作用與對抗微生物的能力上,有較佳的表現1。在臺灣,clarithromycin與其他巨環類抗生素一樣,皆非第一線抗生素的選擇2;根據健保藥品給付規定,巨環類抗生素限於已經有臨床診斷或實驗室診斷為特定細菌感染(如:黴漿菌、披衣菌、退伍軍人桿菌等已知對巨環類抗生素有感受性的細菌)時使用,且一般情況下應避免與其他抗生素併用3

Clarithromycin的口服劑型適應症有上呼吸道感染(如咽喉炎)、下呼吸道感染(如肺、支氣管炎)、急性中耳炎、皮膚及軟組織感染(如毛囊炎、蜂窩組織炎),或與其他藥物併用於治療因幽門螺旋桿菌(H. pylori)引起的腸潰瘍。注射劑型另有用於治療分枝桿菌感染(常見於感染HIV的病人)的適應症。

Clarithromycin的副作用

Clarithromycin一般而言副作用不大,常見的副作用包括:噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、有可能發生味覺改變。若長時間使用clarithromycin(數週、一個月以上等),在停藥後,有可能會產生嚴重的腸道症狀 – 一種由困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)引起的腹瀉;此時應立即就醫,止瀉藥或麻醉類止痛藥將會使症狀更嚴重。長時間或反覆使用clarithromycin還可能在身體各部位產生念珠菌感染,例如:鵝口瘡(Thrush)、陰道感染等4

另外,縱使實際機轉不明,目前臨床上已累積許多因clarithromycin產生中樞神經系統副作用的案例,例如:焦慮、性格改變、幻覺、精神混亂等。雖然引發精神副作用的風險不高,且若能及時發現且停止使用藥物,即能終止此風險;但由於精神副作用與clarithromycin的關聯性較容易被忽略,例如一般開立給民眾的處方藥袋上並不會特別註明,一旦急性精神症狀被當作精神疾病治療,對病人造成的傷害將難以衡量,因此不應輕忽此罕見的副作用類型。詳情可參考本網站文章《常見的抗生素Clarithromycin會增加嚴重精神問題發生的風險》。

 

 

FDA警訊:clarithromycin對心臟病人的長期風險

今年(2018)2月,美國食品藥物管理局(FDA)發布警訊5,基於一項長達十年的追蹤研究結果6,在clarithromycin仿單中增加警語:對於有心臟疾病的病人,應考慮使用其他種類的抗生素,因為使用clarithromycin將提高病人未來(一年以後)心臟病發或死亡的風險。

美國FDA所參考的這項研究,是一項2005年大型臨床試驗(被稱為CLARICOR試驗)的十年追蹤研究。CLARICOR試驗是一項在丹麥進行的隨機試驗,自1999年起招募4,373位18-85歲有穩定冠狀動脈心臟病病情的病人,隨機投予2週的clarithromycin(500毫克)與安慰劑,後續則透過病歷追蹤病人平均960天內的死亡、心肌梗塞、與心絞痛等事件。根據研究結果,使用clarithromycin組別的病人,在整體死亡率與心血管事件死亡風險皆有顯著地提升7

2005年底,在這項研究被英國醫學期刊(BMJ)接受刊登之時,美國FDA曾針對clarithromycin的風險進行討論。在當時,美國FDA的結論是,僅提供相關資訊給醫師及病人參考,但不改變現行對於clarithromycin的使用建議8

美國FDA當時主要考量為:(1)關於為何2週的clarithromycin介入會提高病人一年或更久之後的死亡率,該研究尚未提出可能的解釋;(2)在這項研究裡,作者也認為還需要更進一步的研究瞭解clarithromycin與其他抗生素對於冠狀動脈疾病病人的長期影響;(3)在先前的其他研究證據裡,並未觀察到相同顯著的風險9,10,11,12

2015年,經過十年的追蹤之後, CLARICOR試驗團隊的研究結果支持當年的結論。對於冠狀動脈疾病病人而言,曾進行2週的clarithromycin介入,確實意外地提高了病人在一年以後的死亡風險6。這段時間陸續有一些針對clarithromycin與死亡率、嚴重心臟問題關聯性的觀察性研究;然而,這些研究多半受其研究設計限制,證據強度還不足。在這六個針對有/或沒有冠狀疾病病人的觀察性研究裡,2項研究發現clarithromycin的長期風險13,14,其他4項則沒有此發現15,16,17,18

由於目前尚未有其他關於非冠狀動脈疾病病人使用clarithromycin的前瞻性、隨機的控制試驗證據,而觀察性研究的結論亦不一致,美國FDA認為,尚無法將CLARICOR試驗的結論應用到非心臟疾病的病人身上5

以下為本次(2018.2.22)美國FDA針對clarithromycin提出的建議5

醫療專業人員:(1)應瞭解此研究中所呈現的顯著風險,並在開立處方給任何病人之前,將此納入做為「風險利益衡量」的參考因素之一;(2)對於有心臟疾病的病人要格外注意,縱使是短期使用也不應輕忽,亦應考量是否有其他替代的抗生素選擇;(3)無論開立clarithromycin給病人的原因為何,都應盡可能提供心臟疾病病人有關心血管疾病症狀的衛教資訊。

病人:(1)若您有心臟方面的疾病,應主動告知您目前的主治醫師;尤其當醫師開抗生素給您治療感染時。(2)與醫師討論有關使用clarithromycin的好處與風險,以及是否有其他替代選擇。(3)不要在未與醫師(或藥師等醫療專業人員)討論前自行停止使用心臟疾病藥物或抗生素,這有造成其他傷害的風險。(4)當您發現有心血管疾病前兆時,例如:胸痛、呼吸急促或困難、身體局部疼痛或無力、口齒不清等,應立即尋求專業醫療協助。

 

 

參考文獻:

  1. Bandettini di Poggio M, et al. Clarithromycin-induced neurotoxicity in adults. J Clin Neurosci. 2011 Mar;18(3):313-8.
  2. 衛福部中央健保署。藥品給付規定內容–附表一:全民健康保險醫療常用第一線抗微生物製劑品名表
  3. 衛福部中央健保署。藥品給付規定內容–第十節 抗微生物製劑
  4. WebMD. Drugs & Medications > Clarithromycin.
  5. US FDA (Feb 22, 2018). FDA Drug Safety Communication: FDA review finds additional data supports the potential for increased long-term risks with antibiotic clarithromycin (Biaxin) in patients with heart disease.
  6. Winkel P, et al. Clarithromycin for stable coronary heart disease increases all-cause and cardiovascular mortality and cerebrovascular morbidity over 10years in the CLARICOR randomised, blinded clinical trial. Int J Cardiol. 2015 Mar 1;182:459-65.
  7. Jespersen CM, et al. Randomised placebo controlled multicentre trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006;332:22.
  8. US FDA (Dec 2005). Information for Healthcare Professionals: Clarithromycin (marketed as Biaxin).
  9. Sinisalo J and CLARIFY Study Group. Effect of 3 Months of Antimicrobial Treatment with Clarithromycin in Acute Non-Q-wave Coronary Syndrome. Circulation 2002 April; 105(13):1555-60.
  10. Berg, et al. Treatment with Clarithromycin Prior to Coronary Artery Bypass Graft Surgery Does Not Prevent Subsequent Cardiac Events. CID 2005 Feb;40:358-65.
  11. Andraws R, et al. Effects of Antibiotic Therapy on Outcomes of Patients With Coronary Artery Disease – A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA 2005 June;293(21):2641-7.
  12. O’Connor CM, et al. Azithromycin for the Secondary Prevention of Coronary Heart Disease Events – The WIZARD Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003 Sep;290(11):1459-66.
  13. Schembri S, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ 2013 Mar 20;346:f1235.
  14. Mosholder AD, et al. Long-term risk of acute myocardial infarction, stroke and mortality in adult outpatients treated with clarithromycin: a retrospective cohort study in the Clinical Practice Research Datalink. American Journal of Epidemiology, 2018 April;187(4),786-92.
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  16. Root AA, et al. Evaluation of the risk of cardiovascular events with clarithromycin using both propensity score and self-controlled study designs. Br J Clin Pharmacol 2016 Aug;82(2):512-21.
  17. Wong AY, et al. Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study. BMJ 2016 Jan 14;352:h6926.
  18. Inghammar M, et al. Long term risk of cardiovascular death with use of clarithromycin and roxithromycin – a nationwide cohort study. American Journal of Epidemiology, 2018 April;187(4),777-85.