痛風藥物Febuxostat比Allopurinol有較高的心因性死亡風險

上次談過了對於「無症狀高尿酸血症」(asymptomatic hyperuricemia)的治療建議,這回要面對的不只是高尿酸血症,且是已經出現症狀的 – 痛風(gout)。所謂「痛風」,指的是由於尿酸結晶沉積於人體關節,所導致的一種關節炎症狀1。急性的痛風通常會造成單一關節的嚴重疼痛與紅腫,好發位置例如腳的大姆指、腳踝、與膝蓋。急性痛風發作時的標準治療包括:非類固醇類抗發炎藥物(NSAID)、秋水仙素(colchicine)、與口服或在發作關節內注射類固醇2

除了急性痛風疼痛的緩解,臨床上對於痛風的治療重點,還包括:預防痛風再發作、以及預防尿酸結晶累積所產生的併發症(痛風石、腎結石、輸尿管結石、腎功能受損等)。預防部分的藥物治療,則是以降低尿酸為主要策略,主要分成以下兩類:(1)抑制尿酸合成:

尿酸是嘌呤(purine, 普林)在人體代謝後的終產物;人體內的嘌呤,1/3來自飲食,其餘則來自舊細胞分解時破壞核酸所釋出。代謝過程中,黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)會先將次黃嘌呤(hypoxanthine)氧化為黃嘌呤(xanthine),當黃嘌呤再次氧化後,就得到終產物的尿酸3

這類藥物目前以黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitor)為主要機轉。國內目前主要有兩種藥物:

  • Allopurinal(別嘌呤醇)屬於嘌呤類似物,與次黃嘌呤競爭,結合後產生抑制氧化酶的效果;
  • Febuxostat則非嘌呤類似物,直接作用在氧化酶上4

(2)促進尿酸排泄(uricosuric agents):

這類藥物作用在腎臟的腎小管,藉由減少腎小管對尿酸的再吸收,增加尿酸的排泄量。因此,對於腎功能不全的病人,此類藥物降尿酸的效果將受到影響2。國內目前此類藥物有:probenecid、sulfinpyrazone、benzbromarone。

 

Febuxostat在美國的申請歷程

Febuxostat的製造者 – 武田藥品(Takeda Pharmaceuticals),早在2004年就向美國FDA提出申請,當時基於兩項臨床試驗證據(APEX, FACT),但因隨機試驗數據裡呈現了比起Allopurinal或安慰劑較高的心血管不良事件風險(例如:心臟病發、中風、心臟衰竭等),而被要求提供更進一步關於心血管風險的評估5, at 24,55-56。更有甚者,在試驗期間,服用Febuxostat的組別中有8位受試者死亡,而服用Allopurinal的組別則為0死亡5, at 44

武田於是在2006年再次提交申請資料,這次包括對於原本臨床試驗數據的重新分析、以及新增兩個進行中的長期延伸試驗(Extension study)5, at 25,29。然而,美國FDA認為這次的資料分析仍然無法清楚呈現Febuxostat在心血管事件的風險,要求武田:「…提供進一步的數據以清楚說明Febuxostat在建議劑量下的心血管事件風險,以及較低劑量的安全性及有效性數據,向我們保證這個劑量設計是具有合適的風險利益關係的。」5, at 27

為了提供較低劑量(40mg)的相關數據,武田進行了另一項臨床試驗(CONFIRMS),並在2008年向美國FDA第三次提交資料。根據CONFIRMS的試驗數據,與Allopurinal相較之下,Febuxostat不再有較高的心血管不良事件風險6, at 4-5

終於,武田在2009年取得美國FDA對Febuxostat的許可,不過美國FDA也要求武田必須進行上市後的大型隨機臨床試驗,藉以進一步評估此藥物與Allopurinal相較之下的心血管風險7

 

上市後臨床試驗證實Febuxostat有較高的心因性死亡風險

美國FDA於收到藥廠提交的研究資料後,於2017年11月發布藥物警訊公告,提醒大眾Febuxostat有比Allopurinal較高的心因性死亡風險8。在這之前,Febuxostat的仿單裡已有關於心血管不良事件的警語,這些是基於上市許可前的臨床試驗結果,發現以Febuxostat治療有較多的心臟相關問題發生,包括:心臟病發、中風、以及心因性死亡。

而在上市後的這份試驗結果中,初步結果綜合了各種心臟相關事件(心因性死亡、非致命心臟病發、非致命中風、心臟供血不足需緊急手術),乍看之下沒有比Allopurinal較高的風險。然而,當逐一分別評估後,Febuxostat在心因性死亡、以及所有因素的死亡部分,確實有較高的風險。

這項試驗從2010年4月至2017年5月,研究結果於2018年3月29日刊登於新英格蘭醫學期刊9。在這個試驗裡,研究者以6,200位同時罹患痛風與心血管疾病的病人,隨機給予Febuxostat或Allopurinal,追蹤平均32個月的時間。研究發現,與Allopurinal組別相較之下,分派至Febuxostat組的病人總死亡風險增加了22%,心臟相關原因的死亡風險則增加了34%。

 

 

我該怎麼做?

若您是已有痛風症狀的高尿酸血症患者,建議主動瞭解醫師開給您的降尿酸藥物種類。

Allopurinal為目前第一線使用的降尿酸藥物,使用上必須注意可能有嚴重過敏(史帝芬強生症候群)的發生,這是可能致命的嚴重副作用。史帝芬強生症候群的初期症狀類似感冒,若有發燒、喉嚨痛、眼睛紅腫等症狀,應提高警覺;皮膚一旦出現疹子、或是有黏膜潰瘍,應立即停藥並儘速就醫10

Febuxostat已有足夠研究證據指出,比起Allopurinal有較高的心因性死亡風險。若您本身有心血管疾病病史、或屬於高危險群,可與醫師討論使用此藥物的必要性,以及可能的替代選擇(例如Allopurinal搭配促尿酸排泄藥物等)。

痛風病人應避免使用阿斯匹靈與其他水楊酸類藥品,因為這類藥物會降低腎臟排除尿酸的能力。

最後,在急性痛風發作之後,除了接下來的藥物治療計畫之外,建議與醫師討論如何調整日常生活來降低痛風的發作機率,例如:計畫性的減重、減少酒精攝取、安排適當的飲食等,對於尿酸值的控制將會有更長久且無副作用的益處。

 

參考文獻

    1. 王瑋婷(2013)。痛風藥物治療簡介。台大醫院健康電子報,第62期。
    2. 邱惠敏、顧志政、程思偉(2010)。新藥介紹降尿酸藥物 Febuxostat_ULORIC_。新光藥訊,第103期。
    3. PubCham (US NIH Open Chemistry Database), Febuxostat.
    4. US FDA (2009). Medical Reviews for NDA 21-856.
    5. US FDA (2009). Office director memo for NDA 21-856.
    6. US FDA (2009). Approval letter for NDA 21-856 for Uloric (febuxostat tablets).
    7. US FDA (Nov 15, 2017). Uloric (febuxostat): Drug Safety Communication – FDA to Evaluate Increased Risk of Heart-related Death.
    8. White WB,… CARES Investigators (2018). Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med 378, 1200-10.

    9.財團法人藥害救濟基金會。藥害救濟審議案例分享–抗痛風藥