藥物警訊:不建議使用新抗凝血劑Edoxaban(Lixiana)

Edoxaban(Lixiana)是目前最新的口服抗凝血劑,2015年由美國食品藥物管理局(FDA)核准。在美國,Edoxaban被核准的適應症主要有兩部分:(1)用來降低非瓣膜性心房纖維顫動(non-valvular atrial fibrillation; 一種不是因為瓣膜問題所引起的心律不整)病人因血塊引發中風的風險,但不應使用於腎臟功能正常者(肌酸酐廓清率>95 mL/min),因與warfarin相較之下有較高的缺血性中風的風險。(2)對於已經接受5~10天注射型抗凝血劑治療(例如:enoxaparin(CLEXANE))的病人,繼續治療深部靜脈栓塞(deep vein thrombosis, DVT; 血塊發生在某個大靜脈裡,通常是在腿部)與肺栓塞(pulmonary embolism, PE; 血塊發生在肺部的血管裡)症狀。

2016年,edoxaban在臺灣核准上市,適應症基本上與美國差不多;但在(1)的部分,仿單內並未禁止將edoxaban使用於腎臟功能正常病人,也沒有提到與warfarin相較之下有較高的缺血性中風風險。

Warfarin是目前最常見的口服抗凝血藥物,已被使用數十年之久。它是有效的藥物,但使用者必須要小心與富含維生素K的食物產生交互作用,使藥效被大幅減低。而包括edoxaban等幾種在晚近開發的其他抗凝血藥物,例如下表中的2~4,這些新抗凝血藥物與老牌的warfarin相較之下,事實上並沒有為病人帶來更高的益處、或更低的風險。

抗凝血藥物 成份 藥品名(中文/英文)
1 warfarin 可邁丁(COUMADIN)

此藥品僅為舉例,已有多種學名藥

2 dabigatran 普栓達(Pradaxa)
3 rivaroxaban 拜瑞妥(Xarelto)
4 apixaban 艾必克凝(Eliquis)
5 edoxaban 里先安(Lixiana)

美國公共市民健康研究小組(Public Citizen’s Health Research Group)進一步將edoxaban列入「不建議使用」(Do Not Use)的藥物名單內,主要考量以下四點:(1)效果的部分,並沒有明顯優於warfarin;(2)病人的腎功能會大幅影響edoxaban的藥效;(3)對於edoxaban所產生的嚴重出血副作用,目前並沒有相關解毒劑的研發;(4)長期使用的安全性資料是未知的。

 

Edoxaban的不劣性試驗(non-inferiority study)

所謂不劣性試驗,與一般優越性試驗(superiority trials)不同,試驗的新藥不需要證明藥效比舊藥優越,只需要證明藥效沒有比舊藥差即可。會進行這類試驗的藥物,通常是用來治療危及生命或具有不可逆傷害的疾病;當市面上已經有經核准且療效佳的藥品,給予病人安慰劑是不符合倫理的。因此在不劣性試驗中的對照組病人使用的是舊藥,而非安慰劑(吳雅琪,2017)。

例如心房纖維顫動的病人容易罹患中風與栓塞性疾病,臨床上多使用如warfarin等維他命K拮抗劑做為預防藥物;這類藥物在療效與安全性都累積有豐富證據,但需要定期監控病人之凝血功能,據以調整劑量,造成使用上較為不便。也因此,雖然市面上已有合適的藥物,藥廠仍投入研發,希望研發出不需要定期監控、較安全、或是較為經濟的藥物,讓臨床上能多一種用藥選擇(呂瑾立,2009)。

有關edoxaban的療效,主要在以下兩個大型的隨機臨床試驗裡進行評估。

首先是一項針對edoxaban所設計的隨機雙盲第三期的不劣性試驗 – Hokusai-VTE,這項試驗的目的之一,在瞭解對於DVT與PE病人而言,edoxaban是否可做為warfarin的替代藥物選擇(療效沒有比warfarin差)。此研究包括8000多位病人(DVT:4921人;PE:3319人);藥效的部分,edoxaban組別發生有症狀靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism)的有130人(3.2%),warfarin組有146人(3.5%),edoxaban預防栓塞的效果沒有比warfarin差(p<0.001)。

另外一個試驗同樣是針對edoxaban所設計的不劣性試驗,此試驗採取隨機、雙盲、與雙虛擬(double-dummy)設計。這項試驗的目的在瞭解對於心房纖維顫動(atrial fibrillation, AF)病人而言,edoxaban是否可做為warfarin的替代藥物選擇。此研究包括21000多位病人,研究結果指出,在實驗組與對照組中,中風或系統性栓塞(心臟裡的血塊運送到身體其他部位)的發生率是差不多的。然而,在這個試驗裡也發現,edoxaban的藥效取決於病人的腎臟功能,而這項特徵是warfarin所沒有的。

由於將近50%的劑量會被腎臟移除,研究發現,對腎臟功能正常的病人而言,比起其他有輕至中度腎功能不全的病人,血液中的edoxaban濃度低了40%;這意味著在服用相同劑量的前提下,腎臟功能正常的病人反而有較高的中風風險。

也因此,美國FDA在核准edoxaban上市的標示裡,即要求以最高層級的「黑框警語」(black-box warning)標明 – 此藥物不應使用在腎臟功能正常(肌酸酐廓清率>95 mL/min)的AF病人身上;另外,此藥物也不建議使用在嚴重腎臟功能不全的病人(肌酸酐廓清率<15 mL/min),考量腎臟已無法正常代謝藥物,會引發出血之不良反應。在這兩點裡,僅有後者,有在臺灣核准的仿單內被提及。

事實上,美國FDA的諮詢委員會中,有一位委員曾經質疑edoxaban存在的必要性。主要的考量則是,一來目前已有多種抗凝血藥物的選擇;再來,當臨床上原本輕度腎臟功能不全的病人,若在服藥期間腎臟功能趨於正常時,究竟應如何拿捏edoxaban的劑量?或是否繼續使用edoxaban?將增加評估上的困難。

 

副作用

在上面提到的兩個大型臨床試驗裡,相較於warfarin,edoxaban在嚴重出血的風險稍微低了一些,但有較高的腸胃道出血風險。值得注意的是,edoxaban的另一項黑框警語:「在接受椎管內麻醉(neuraxial anesthesia, 註)與腰椎穿刺的病人身上使用edoxaban,將可能發生硬膜上血腫(epidural hematoma)與脊椎血腫等問題;這些血腫可能導致長期或永久的癱瘓。」

註:包括脊髓麻醉(spinal anesthesia)和硬膜外麻醉(epidural anesthesia)

另外,對於服用特定藥物的病人,由於這些藥物會抑制抗凝血藥物的分解,使出血風險大幅提高。包括:心血管疾病用藥dronedarone(Multaq)、quinidine(學名藥)、verapamil(ISOPTIN等);其他會引發出血的藥物,例如抗血小板藥物aspirin(學名藥)、clopidogre(PLAVIX等);與長期使用非類固醇消炎藥(NSAID)等。

Edoxaban可能引起肝功能異常,因此不建議使用在中至重度肝功能不全的病人(臺灣仿單僅列重度)。開始使用edoxaban前應先進行肝功能檢測;治療超過一年的病人,並建議定期追蹤肝功能。

 

其他議題

對於以warfarin治療的病人,目前可採取「國際標準化比值」(international normalized ratio, INR)檢驗來評估病人之凝血功能,藉以調整劑量。然而,對於使用edoxaban之病人,則尚未有類似之檢驗方法。

Edoxaban的劑量是固定的,多數病人使用60毫克/每日一次,少數使用30毫克/每日一次。這種固定劑量或許較warfarin使用上來得便利,但卻忽略藥物在不同群體病人身上的反應差異,例如對於年邁或虛弱的人;縱使在各方面條件都相同的兩個病人,也有可能對edoxaban有不同的代謝情形。這些因為固定劑量所引起的差異,很可能使服藥的病人陷入劑量過高的風險。

因此,在累積有更多安全性資訊之前,應監測病人血液中的edoxaban濃度,這有助於醫師判斷病人的反應是否與藥物原本的設計相符,以及此凝血劑是否正常運作。

Edoxaban的另外一大缺點則是沒有「解毒劑」。Edoxaban引發的嚴重出血不良反應很可能在最後一次服藥後,持續24小時之久。當此情況發生時,即使進行血液透析也無法成功清除血中的edoxaban。相較之下,warfarin所引起的出血不良反應,可透過注射維生素K予以迅速緩解。

 

我該怎麼做?

如果您是非瓣膜性心房纖維顫動、DVT或PE病人,建議您不要使用edoxaban,儘量與醫師討論使用其他抗凝血藥物,例如warfarin。若您已經開始使用,同樣建議您與醫師討論更換藥物。但在與醫師討論之前,切莫自行停止使用任何抗凝血藥物,這會增加中風與血塊產生的風險。

在您使用口服抗凝血藥物的期間,若有任何藥物不良反應,可將相關情況通報至「藥物不良反應通報系統」。一般民眾可透過填寫「上市後藥品不良反應通報表」,以線上申請帳號或E-mail(adr@tdrf.org.tw)方式進行通報。

 

 

本文編譯自Worst Pills, Best Pills. Do Not Use the New Blood Thinner Edoxaban (SAVAYSA), Worst Pills Best Pills Newsletter Nov. 2017.

參考資料:

  1. The Hokusai-VTE Investigator (2013). Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 369, 1406-15.
  2. Robert P., et al. (2013). Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 369, 2093-104.
  3. FDA (2015). FDA approves anti-clotting drug Savaysa.
  4. FDA (2017). Label (Prescription Information) of Savaysa
  5. 吳雅琪(2017)。淺談美國 FDA不劣性試驗指引最終版之修訂。當代醫藥法規月刊,77,1-7。
  6. 呂瑾立(2009)。淺談不劣性試驗 (Non-Inferiority Trials)。台灣腦中風學會會訊,16(3),14-15。