藥物警訊:併用降血壓藥物Aliskiren與ACE抑制劑於心臟衰竭病人,有害無益

降血壓藥物有非常多種類別[1],其中有一大類被稱為「腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system)」阻斷劑,透過阻斷RAAS系統不同階段的作用,達到抑制血壓上升的結果(參考下圖)。圖中紫色(最上排)即是此類藥物目前最主要的三種機轉,包括:血管收縮素轉化酵素抑制劑(ACE抑制劑, angiotensin-converting enzyme inhibitors)、血管收縮素受體阻斷劑(ARBs, angiotensin receptor blockers)、與近十年內發展的Aliskiren(絡舒樂適/絡舒利適),直接從腎素這階段就進行阻斷。

Aliskiren近年來加入高血壓治療的行列,而ACE抑制劑與ARBs在臨床上則廣泛使用於高血壓、心臟衰竭、與腎臟疾病,個別的效果與安全性都不錯。因此,過去幾年間,有不少研究者就思考,若是同時併用其中兩種,也就是提供RAAS系統雙重阻斷(dual blockade),理論上應該會有更佳的療效;然而,有越來越多的實驗證據顯示,不只在效果上沒有加成、甚至會提高多種嚴重副作用的風險。

2016年4月,一篇刊登於新英格蘭醫學期刊(NEJM)的臨床試驗追蹤研究指出[2],將ACE抑制劑與Aliskiren併用於心臟衰竭病人,將提高低血壓、血鉀升高、與腎損傷的風險;與個別服用ACE抑制劑或Aliskiren相較之下,並沒有增加對病人的益處(benefit)。

長時間血壓低於正常值(90/60毫米汞柱)對身體器官會產生傷害,低血壓也可能因引起頭暈、全身無力而使人發生跌倒的意外;血鉀過高(大於5.5meq/L)達到一定程度時,可能引發致命的心律疾患與猝死;腎臟損傷到衰竭的程度時,將倚靠洗腎度日。

這項臨床試驗被簡稱為ATMOSPHERE(Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failure),是一項跨國的多中心人體試驗。從2009年至2014年間,在43個國家共計755個據點,招募了7,063名有心臟衰竭的病人受試者。受試者的平均年齡為63歲,男性佔了78%[3]。在這個試驗裡,受試者將隨機分配到ACE抑制劑(這試驗裡選擇的是enalapril)、Aliskiren、或是併用兩者。

追蹤時間平均36.3個月(22.4~52.2月)。於追蹤期間,每一組皆有6百多名病人因發生糖尿病而受到數據審查而終止,平均參與24.1個月;在沒有發生糖尿病的受試者,平均可追蹤46.0個月。

對於因心血管原因引起的死亡率部分,無論是在併用組與ACE抑制劑(enalapril)之間、或是兩種藥物比較,都沒有顯著差異(P值:0.17/0.91)。然而,在併用的這組,與單獨使用ACE抑制劑(enalapril)相較之下,在低血壓、腎損傷、與高血鉀的發生風險皆有顯著的增加[2]。可參考下圖,紅色框(左)標示處為併用兩種藥物的各項副作用發生機率,藍色框(右)標示處則為與ACE抑制劑(enalapril)比較後的P值,一般當P值<0.05即可表示兩者有顯著差異。

根據這項研究有兩件重要結論:(1)將ACE抑制劑(enalapril)與Aliskiren併用並無法降低病人因心臟衰竭死亡、或因惡化而住院的風險;(2)而併用藥物,比起單獨使用某一種藥物,對於病人發生低血壓、腎損傷、與高血鉀之風險都有顯著地增加。

簡單來說,併用這兩種機轉不同的RAAS系統阻斷劑,無法帶給病人更多益處,但可能帶給病人更多傷害。

2013年,一份刊登於英國醫學期刊(BMJ)的統合分析(meta-analysis)研究也有類似的推論。這份研究分析了33份有關RAAS系統阻斷劑的隨機臨床試驗數據,其中包含了68,405名病人資料。

結果指出,與單獨使用某種藥物相較之下,併用兩種機轉不同的RAAS系統阻斷劑,對病人在整體死亡率、心血管死亡率皆無顯著增加的益處。雖然根據這份研究的分析,併用時可降低因心臟衰竭住院的風險約18%,但這部分在前述2016的跨國多中心隨機臨床試驗中,並沒有觀察到這樣的現象。而在風險的部分,併用兩種機轉不同的藥物,將使低血壓(66%)、腎損傷(27%)、與高血鉀風險有顯著增加(66%,27%,55%; P<0.001,=0.01, <0.001)[4],與2016年這份隨機臨床試驗的結果是相符的。

其他尚有於2012年,兩份有關第二型糖尿病的臨床試驗,因對RAAS系統採取雙重阻斷的治療方式引發安全疑慮而提前終止[5,6];2013年一項針對心臟衰竭病人進行的臨床試驗發現,在標準治療以外(多數病人已有服用ACE抑制劑或ARBs)額外再給予Aliskiren(絡舒樂適/絡舒利適)或安慰劑的方式,對於降低心血管原因死亡率、或是因心臟衰竭再度住院都沒有顯著差異[7];2016年一項包含71份臨床試驗的系統性回顧及統合性分析研究指出,對RAAS系統採取雙重阻斷的治療方式,對於預防糖尿病病人心血管與腎臟併發症的部分,並沒有產生比單獨使用更多的益處[8]。

 

我能怎麼做?

  1. 避免同時使用一種以上的腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)」抑制藥物,包括:ACE抑制劑、ARBs、與Aliskiren(絡舒樂適/絡舒利適)。ACE抑制劑與ARBs藥品清單參考
  2. 若您的處方裡已有這樣的併用組合,請立即與醫師諮詢停止其中一種藥物的計畫。
  3. ACE抑制劑與ARBs在臨床已有良好的療效與安全性資料,且部分ACE抑制劑與ARBs除了降血壓之外,可以被使用在其他適應症,例如心臟衰竭、心血管疾病、與腎臟疾病等;但Aliskiren只被核准使用於高血壓,且已知當與ACE抑制劑與ARBs併用會對人體產生危害,因此美國公共市民健康研究小組(Public Citizen’s Health Research Group)將Aliskiren列為「限制使用(Limited Use)」藥物,僅有當您對於ACE抑制劑或ARBs無效、無法承受時,才建議選擇為降血壓用藥。
  4. 縱使是單獨服用任一種藥物,仍有可能發生低血壓、腎損傷、或高血鉀的症狀;因此,在服藥期間,應安排定期回診檢查相關項目、養成定期量血壓的習慣、試著將身體出現的不適症狀紀錄下來,並對於異常狀況提高警覺與即時就醫。

 

聲明:

本文編譯自:Worst Pills, Best Pills. Adding Aliskiren to an ACE Inhibitor in Heart Failure Harmful, Without Benefit, Worst Pills Best Pills Newsletter Nov. 2016.

 

參考資料:

  1. 林旭志。認識降血壓藥物,取自:https://goo.gl/wSmdxG
  2. McMurray JJ, Krum H, Abraham WT, et al. (2016). Aliskiren, Enalapril, or Aliskiren and Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med, 21;374(16), 1521-32.
  3. Krum H, McMurray JJ, Abraham WT, , et al. (2015). The Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failure trial (ATMOSPHERE): revised statistical analysis plan and baseline characteristics. Eur J Heart Fail, 17(10), 1075-83.
  4. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, , et al. (2013). Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ, 346.
  5. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, , et al. (2012). Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med, 367(23), 2204-13.
  6. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. (2013). Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med, 369(20), 1892-903.
  7. Gheorghiade M1, Böhm M, Greene SJ, et al. (2013). Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA, 309(11):1125-35.
  8. Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, et al. (2016). Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med, 13(3), e1001971.

 

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