藥物警訊:痛風藥物Allopurinol的過敏症候群(AHS)

Allopurinol是一種臨床上用來治療痛風的古老藥物,早在1963年就已上市,主要機轉是透過抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)來減少尿酸形成。

「Allopurinol過敏症候群」(AHS)則是一種罕見、但可能致命的嚴重藥物不良反應,包括皮膚過敏反應 – 「史帝芬強生症候群」(Stevens Johnson syndrome)與毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)[1]、嗜酸性白血球增多症、白血球增多症、發燒、肝炎、與腎衰竭等。

根據一篇今年(2012)8月份刊載在「關節炎與風濕症期刊」(Arthritis & Rheumatism)的回溯病例對照研究指出,與AHS相關的死亡率高達27%,且僅能透過早期診斷、即時停藥、以及支持性治療給予病人協助,沒有其他更有效的治療方法。也因此,這篇研究主張,使用Allopurinol時,應先根據患者腎功能訂定最低起始劑量,緩慢地增加劑量,直到療效與病人承受度達到平衡為止。

容易發生AHS的危險族群有:剛開始接受Allopurinol治療,且有腎功能受損、或正在使用利尿劑的女性及老年患者。

Stamp醫師與他的研究團隊,之所以會展開這篇研究,主要是臨床上有越來越多腎功能受損的患者,在服用完整劑量的Allopurinol(≥300mg/day)之後,產生AHS的不良反應事件通報。而且在這些患者中,都有發生oxypurinol(Allopurinol的代謝活性物質)代謝量驟減的問題。

然而,目前的Allopurinol劑量指引中,並沒有對於藥物的起始劑量給予建議;因此,這篇研究希望找出Allopurinol起始劑量、使用劑量、與AHS發生之間的關聯性。

研究對象鎖定1998年1月至2010年9月之間,曾經發生AHS症狀的患者。針對這54名患者,各自配對3位「有在服用Allopurinol」、但「沒有產生AHS」的痛風患者,作為控制組。配對項目包括性別、開始使用Allopurinol時是否同時使用利尿劑、年齡、以及「估計腎絲球過濾率」(eGFR, estimated glomerular filtration rate)。研究對象所在區域為紐西蘭的5個重要區域,約有300萬人口。

研究結果發現,隨著使用Allopurinol起始劑量因應「估計腎絲球過濾率」(eGFR)上升而增加時,患者產生AHS的風險亦隨著增加。以每單位eGFR計算,Allopurinol起始劑量最高的患者,產生AHS的機率提高23倍。而每單位eGFR,使用等於或高於1.5mg的Allopurinol時,91%的患者會產生AHS。

Stamp醫師表示:「患者使用Allopurinol的起始劑量若等於或高於其以肌酸酐清除率(Creatinine Clearance)計算的劑量,患者產生AHS的風險將隨之提高。」

而九成的AHS患者,皆是在開始服用藥物後的180天內產生症狀,距離首次服藥日,平均30天的時間。因此,Stamp醫師主張,Allopurinol的劑量應以1個月為單位,逐月調整劑量。且調整速度宜緩,不宜增加地太快。

Stamp醫師團隊提醒,使用Allopurinol必須注意下列事項:

(1)低起始劑量;

(2)調整劑量速度要慢;

(3)一旦出現搔癢與紅疹,應立即與臨床醫師連繫;

這或許無法完全消弭AHS的過敏反應,但至少可以降低嚴重的AHS引起的致命風險。

 

參考資料:

Lisa K. Stamp, William J. Taylor, Peter B. Jones, Jo L. Dockerty, Jill Drake, Christopher Frampton, Nicola Dalbeth (2012). Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: A proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis & Rheumatism, 64(8), 2529-2536. Http://dx.doi.org/10.1002/art.34488

 


[1] SJS/TEN:初始症狀常常是輕微的發燒、結膜發紅、喉嚨痛、皮膚搔癢,這樣的症狀通常持續2-3天,因此初期常被誤以為是感冒。隨後可以出現嘴巴破皮或其他黏膜如眼睛、生殖泌尿道破皮的現象,之後才開始出現明顯的皮膚疹。皮膚紅疹一開始常常是刺痛、灼熱的皮膚發疹,然後呈現對稱性擴展到全身。SJS/TEN的特色之一是會出現如天疱瘡一樣的Nikolsky癥候,這是因為許多看起來只是輕微發紅的皮膚其實都已經受到免疫系統的攻擊,因而出現真皮表皮分離的現象,因此輕輕一搓就會導致大面積水疱或脫皮。最嚴重的情形就如同大面積燙傷病人一樣,全身超過30%以上的皮膚都已脫落,留下裸露的真皮組織,此時病人會疼痛異常,而且極易出現電解質不平衡、體溫失調、細菌感染引發敗血症等等嚴重併發症,因此像這樣的情形必須立即住進燒燙傷加護病房進行重症治療。除此之外,由於SJS/TEN極易有多處黏膜受損,所以常常伴有眼結膜角膜潰爛、口腔黏膜潰爛、下陰部、尿道與肛門黏膜潰爛等情形,這時會有畏光、進食困難、排便困難等症狀。

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