淺談:阿茲海默症的藥物發展

阿茲海默症(Alzheimer’s disease)是 20 世紀末尾才被發現的失智病因,經過解剖,發現在患者腦內特定區域有斑塊的形成,而這些斑塊,也就是惡名昭彰的類澱粉蛋白(beta amyloid)。而這些蛋白的累積,使腦部部分神經有退化的情形,神經傳導物質「乙醯膽鹼」也有減少的趨勢。

關於阿茲海默症的藥物發展至今,主要分成兩種:(1)膽鹼酶抑制劑(cholinesterase inhibitor),例如上一篇文章中的 rivastigmine,以及其他如 donepezil、galantamine 等;(2)NMDA (N-methyl-D-aspartate)受體拮抗劑:目前僅有 memantine 一種。以下則簡單介紹關於這兩種藥物藥效的研究現況。

膽鹼酶抑制劑(cholinesterase inhibitor

這類藥物包括了 donepezil(ARICEPT.愛憶欣)、galantamine(REMINYL.利憶靈)、rivastigmine(EXELON.憶思能),許可適應症為輕度至中度之阿茲海默症。另外,還有tacrine(COGNEX),但目前在我國已無有效的藥物許可證。

這類藥物主要的作用機轉為:透過抑制分解乙醯膽鹼的酶,使乙醯膽鹼在腦中停留的時間增長,也提高乙醯膽鹼在腦中的濃度,進一步舒緩患者因腦內乙醯膽鹼濃度下降所造成的症狀。

2005 年,英國醫學期刊(BMJ)一篇針對 rivastigmine、donepezil、galantamine 三種藥物的系統性回顧研究指出,過去證實這些藥物療效的研究設計多有瑕疵、且能在臨床上產生的效果也十分有限,這三種藥物對阿茲海默症的治療效果是存有疑慮的。

同樣的,三種藥物經美國 FDA 許可的包裝說明書(Patient Package Inserts)中皆有相同聲明:「目前並無證據顯示該藥物能改善失智的病程發展。」

另外,目前在台灣已無有效藥物許可的 tacrine(COGNEX),相關研究雖證明藥物與安慰劑的效果達到顯著差異;然而,這樣的效果,對臨床治療的需要而言,助益是十分微小的(clinically trivial)。2003 年,國際處方期刊(Prescrire International)一篇針對膽鹼酶抑制劑的回顧研究也指出,以現有的證據欲證明 tacrine 的臨床療效幾乎是不可能的。回顧的研究中包括一篇來自法國的研究,參與試驗的 5000 名受試者中,將近一半的受試者皆出現肝指數升高、以及肝毒性的徵兆。

 

NMDA受體拮抗劑

這類藥物目前僅有 memantine 一種,在我國,有台灣東洋的「滅擾」(Manotin)、中化的「拾憶」(Exmem)等,許可適應症為中重度、及重度阿茲海默症。

NMDA 受體為麩胺酸(Glutamate) 在大腦海馬迴區的重要受體,過量的麩胺酸累積會造成大量鈣離子透過 NMDA 受體進到細胞中,造成神經細胞損壞,進而影響記憶與認知等功能。因此,主要的藥物作用機轉為:透過對 NMDA 受體的拮抗作用,避免大量鈣離子對神經細胞造成傷害。

2011 年 4 月,一篇刊登在「神經學檔案」(Archives of Neurology)的研究指出,memantine 藥物對於「輕度」阿茲海默症不具療效,與安慰劑相較之下沒有統計上顯著差異。

無論是在美國或我國,memantine 藥物的許可適應症皆不包括「輕度」的阿茲海默症。然而,以美國而言,光是 2009 年一年內,就有超過 4 百萬個 memantine 藥物處方,將近6億7千萬美金的龐大利益;其中,也包含了將 memantine 藥物用在輕度阿茲海默症的處方外使用。

研究指出,memantine 藥物對於輕度阿茲海默症沒有顯著效果。對於中度的阿茲海默症,「主要療效指標」(CIBIC-plus)與「認知功能指標」(ADAS-cog)的部分與安慰劑相較之下,有些微的差異;而在「日常生活功能指標」(ADCS-ADL)與「神經精神病徵量表」(NPI)的部分則沒有任何改善。研究在結論中表示,縱使將memantine藥物用於治療輕度阿茲海默症,是十分常見的處方外使用;但是,並沒有任何研究數據支持。甚至對於許可適應症的中度阿茲海默症,支持其藥效的證據也不是很足夠。

與膽鹼抑制劑藥物相同的是,FDA許可的藥物包裝說明書中聲明:「目前並無證據顯示該藥物能預防、或減緩阿茲海默症患者的神經退化症狀。」

 

展望:類澱粉蛋白單株抗體

上面兩種藥物,都是從症狀著手,也就是從改善腦內神經傳導物質與受器功能出發;或許並不是針對真正的病因,所以效果始終有限,甚至如同上面的研究顯示的,藥效的不確定性很高,與安慰劑相較的統計上差異小的可憐。

約從 2000 年開始,英國愛爾蘭公司與美國惠氏大藥廠則自另一個角度切入,希望能從阿茲海默症的「病因」著手,也就是找出一種能對抗類澱粉蛋白的藥物、或治療方法。

2000 年,首先在老鼠的實驗上有所突破。當時,採取直接將類澱粉蛋白注入老鼠血液中的方法,產生抗體,發現能有效降低老鼠腦中的類澱粉蛋白堆積。2003 年,在進入人體試驗階段時,雖然對於人類腦中的蛋白堆積有減少的效果,但存在有高度的免疫反應風險,6%的受試者都產生腦部發炎的情形,因此終止此試驗。

愛爾蘭與惠氏的第一步雖然失敗了,但是這種從「疫苗」概念切入的治療方法,在藥物治療始終無法突破瓶頸的情況下,仍然存在有龐大的發展潛力。經過檢討,愛爾蘭與惠氏的研發團隊認為,如果將這種抗體純化出來,製造成可以對抗類澱粉蛋白的「單株抗體」,以「被動免疫」的方式取代原本直接將類澱粉蛋白注入血液的「主動免疫」方法,或許就能保有它的療效、同時大幅降低免疫反應的副作用。

這個假設似乎成功了。

2007 年,由愛爾蘭藥廠與惠氏大藥廠重新展開研發;之後,Johnson & Johnson與輝瑞大藥廠也先後加入研發,投入人體試驗的研究。2011 年,這個名叫 bapineuzumab 單株抗體藥物,已經邁入第三期人體試驗;新聞媒體也表示,在未來兩年內,這個阿茲海默症的新型藥物即將上市,有機會改變目前阿茲海默症的治療僵局。

 

 

參考資料:

Hanna Kaduszkiewicz et al., Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials, BMJ 331 : 321 Published 4 August 2005.

(http://dx.doi.org/10.1136/bmj.331.7512.321)

Rupert McShane et al., Lack of Evidence for the Efficacy of Memantine in Mild Alzheimer Disease, Arch Neurol. Published online April 11, 2011. (http://dx.doi.org/10.1001/archneurol.2011.69)

WorstPills.org, Revisiting Memantine (NAMENDA) and Other Alzheimer’s Disease Drugs, Worst Pills and Best Pills Newsletter, July 2011.

 

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